Covid-19: las vacunas que vienen y por qué tardan

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Más de 100 vacunas están en desarrollo para prevenir el Covid-19, pero sus resultados son inciertos. Estados Unidos, con fondos inyectados por Donald Trump, lleva la delantera. Pronto vacunas Chinas se estarán probando en Brasil. Por qué el desarrollo argentino realizado en la UnSaM -único de Latinoamérica- tiene chances de ver la luz. Los casos de las vacunas de apuro que salieron mal. La vacuna que más rápido se aprobó en la historia tardó 4 años.

Publicado en AgendAR

El “pie de plomo” para licenciar vacunas no sólo es inevitable sino deseable: los licenciamientos de apuro a veces provocan desastres. Cuando alguna vacuna tiene problemas de bioseguridad que lograron atravesar “incógnito” una fase III, la tragedia puede suceder ya en campaña, con cientos de miles de vacunados.

Le pasó en 1955 a la histórica fórmula antipolio de Jonas Salk, aunque no por culpa de él, y le acaba de pasar a la vacuna a virus atenuado contra el dengue del “startup” Dengvaxia (Sanofi-Pasteur) en Filipinas: suministrada en 2016 a 830.000 chicos, hizo que al menos 600 desarrollaran dengue hemorrágico, es decir la reacción inmune en toda su furia, y murieran.

Manifestación contra Sanofi y el gobierno filipino tras la muerte de 600 chicos por una vacuna antidengue “con algunos problemas de seguridad”.

La vacuna que le cambió la vida a mi generación de argentinos (la Salk inyectable, contra la poliomielitis) fue licenciada en los EEUU en 1955, tras una multitudinaria fase III de 1,8 millones de chicos, que hoy sería muy discutida. La Salk funciona a virus inactivado. Hasta donde puede llamarse muerto algo que jamás estuvo vivo, el poliovirus Salk tiene destruidas sus cadenas de ARN por el uso de formol: en teoría, no hay modo de que codifiquen proteínas, se repliquen y causen la enfermedad.

No obstante, de los 5 fabricantes reclutados en 1955 para producir en masa los primeros lotes, hubo 2 farmacológicas (Wyeth Cutter) que incurrieron en una inactivación parcial y liberaron virus vivos en al menos 100.000 dosis. Y eso por malos criterios de control de calidad.

Las dosis falladas que se llegaron a usar provocaron parálisis atípica (sólo en el miembro inyectado) en 250 chicos en California, y un puñado de casos mucho más severos o directamente fatales en el Noroeste de los EEUU. Intervino el gobierno, interrumpió brevemente la campaña, identificó el problema, rompió contratos y tras imponer una drástica revisión de los métodos de control de calidad de los otros 3 fabricantes en carrera, la fórmula de Jonas Salk siguió en despliegue y no volvió a dar problemas. ¿Volver al estado previo de cosas? Con 60.000 chicos paralizados en la epidemia de 1952, nadie se hizo siquiera la pregunta.

La sucesora de la Salk, la Sabin oral, licenciada en 1961 y 1963, es a virus atenuado, débilmente activo: al causar una infección intestinal leve del receptor lo inmuniza de un modo mucho más robusto y perdurable (varias décadas) sin necesidad de refuerzo. Esto hace de la Sabin la vacuna de elección en los países pobres o sin demasiada medicina pública, donde las chances de acceder a una segunda dosis son conjeturales. EEUU hoy es un ejemplo.

Eso ocurre mucho más en países como Pakistán. Allí los talibanes de las áreas tribales de frontera de Khyber, Kurram, Waziristán y Baluchistán, a lo largo de los 2430 km. de la “línea de Durand” que marca frontera con Afganistán, asesinan toda vez que pueden a las vacunadoras del gobierno. Así estas mujeres pagan su culpa de suministrar a los chicos esas sustancias diabólicas cuyo objetivo (¿no resulta obvio?) es volver infértiles a los futuros hombres, de modo que no puedan procrear guerreros que defiendan la Verdadera Fe. (Se nota que los talibanes no leyeron bien al ex doctor Andrew Wakefield, todavía el líder intelectual de los antivacunas: tal vez el objetivo no era volver infértiles a los varoncitos, sino autistas.)

Pero con las vacunas a virus entero y atenuado, tan eficaces, hay un costo: sea por defectos de fabricación de la fórmula, sea por debilidad inmune del receptor, algunos pacientes se enferman en serio y desarrollan parálisis inducida por vacuna. ¿Cuántos, con la Sabin? En primera dosis, 1 de cada 750.000 vacunados, y en segunda dosis, uno de cada por cada 5,8 millones de vacunados. ¿Es éticamente aceptable?

Pregúntenle a cualquiera de mi edad (yo tengo 66) que haya pasado su vida en silla de ruedas o cargando muletas por aquella infección brutal que los agarró de bebés o de pibes entre 1956 y 1957. Y después me cuentan. En algunos países escandinavos poco poblados y con mucha salud pública se ha regresado de la Sabin a la Salk para eliminar totalmente el poliovirus del medio ambiente: los vacunados con Sabin lo liberan con sus heces. Y desgraciadamente, la resistencia de esta especie viral ante la intemperie es fenomenal.

¿Y cómo vivíamos antes de la Salk y la Sabin? En 1952, la peor epidemia de polio de la historia atacó a 60.000 chicos en EEUU, ya se dijo. Mientras la Salk se licenciaba y empezaba a distribuir en EEUU, entre 1955 y 1956, con apenas 18 millones de habitantes en Argentina, tuvimos casi 700 casos: al menos el 10% fueron fatales, y el resto, discapacitantes. Chile, Uruguay y Brasil en 1958 amenazaron cerrarnos las fronteras porque nosotros, el país más educado, industrializado y rico del Cono Sur, no comprábamos la vacuna (costaba dólares, había otras prioridades, pasaron cosas, ¿suena familiar?). Éramos los únicos en la región con una epidemia incontrolada.

Ahora que a los argentos nos corre el dengue (pero en invierno y con el Covid-19 rampante, no nos damos cuenta), conviene recordar algunos datos. El récord en velocidad de una vacuna desde su formulación hasta una fase III y licenciamiento, por ahora, la tiene la fórmula contra el Ebola de Merck, que cruzó ese camino en apenas 4 años.

Sí, leyó bien, la vacuna contra la fiebre tifoidea tardó 105 años en desarrollarse. Y la vacuna contra el HIV hace 37 años que la estamos esperando…

El Ébola muestra cuándo y por qué una vacuna se vuelve imprescindible: cuando la patología amenaza dejar de ser un asunto de pobres.

El virus se identificó en 1976, y era exclusivo de lugares incomunicados del interior selvático de Gabón. Pero los caminos y los brotes se fueron extendiendo y descontrolando. En 2014 esta  feroz virosis hemorrágica hizo rampa en el interior de Nueva Guinea, Liberia y Sierra Leona y pareció cerrarse en 2016, con 28.800 casos y 11.325 muertes. Pero aquel año la guerra civil del Congo reavivó las cosas y trajo el Ebola hasta las ciudades-puerto del Atlántico subecuatorial. Ahí están los países del disimulado imperio francés, que goza de buena salud (el imperio, no su población): el puñado de repúblicas que rodean el Golfo de Guinea. Con tanta relación monetaria, comercial, financiera y política era inminente que el Ebola desembarcara en Europa, empezando por Francia. Y con tanto proyecto de infraestructura financiado por China y con personal chino yendo y viviendo, también era inevitable que llegara a Asia.

“No hay cosa como el peligro/ pa’ refrescar a un mamao”, según dice el Martín Fierro, asunto que apuró el licenciamiento de la fórmula de Merck en la Unión Europea con el beneplácito de la OMS. Una vacuna competitiva, de Johnson y Johnson, todavía sin licencia de la agencia regulatoria europea o de la FDA, acaba de ser despachada (750.000 dosis) hacia el Congo, que está en guerra civil, y su frontera con Ruanda. ¿Quién va a objetar nada? En un incendio, uno no anda eligiendo a los bomberos.

La historia de las vacunas es imposible de disociar de esa percepción social, nacional y mundial de riesgo. Y en el caso del Covid-19, esta percepción es sin duda la mayor de la historia contemporánea. Peor aún, no resulta errada, aunque cierta gente se obstine en que el virus desaparecerá solo, e incluso diga que ya empezó a hacerlo.

Como dijo AgendAR aquí, por motivos muy diversos el mundo hace meses que perdió la cuenta real de la mortandad causada por este nuevo virus corona. Mortandad de la cual, desde el miércoles 10 de junio, según la OMS, Sudamérica se ha vuelto el principal foco planetario, no sin la colaboración entusiasta del presidente brasileño Jair Bolsonaro. Apostar a la desaparición espontánea del SARS CoV-2 este invierno y en este continente, por citar un poco corregido a Fouché, no sólo es un crimen sino un error.

La gran duda sobre las vacunas anti-Covid pasa por la eficacia, y si demuestran alguna, ya se discutirá su seguridad. Nuestra experiencia con el género viral Corona es limitada: conocemos bien cuatro especies que generan resfríos, y dejan una huella inmune tan inefectiva y poco duradera que es perfectamente posible volver a resfriarse con la misma especie a los 2 o 3 meses de curada la primera infección. Ni el resfrío te vacuna contra el resfrío.

La otra cosa que sabemos sobre otras dos especies muy letales y novedosas de coronavirus, los del SARS y el MERS, es que resultaron poco contagiosos entre personas, a diferencia del SARS CoV-2. Eso permitió que las respectivas epidemias de 2002 y 2012 pudieran contenerse con cuarentenas, confinamientos y rastreo de casos, sin que hubiera tiempo a desarrollar las correspondientes vacunas (el lado malo), pero sin que explotaran como pandemia (el lado bueno).

El SARS parece realmente haber desaparecido por falta de contagios. El MERS, en cambio, sigue endémico en la Península Arábiga, con muy alta letalidad (30% de los infectados) pero bajísima casuística. Así las cosas, las farmacológicas no pusieron más plata en virus corona: ambas enfermedades les parecieron “académicas”, como entre 1976 y 2016 les pasó con el Ebola. Un prospector, allí.

El SARS tiene (tuvo) contagiosidad interpersonal, lo que lo hizo saltar desde Extremo Oriente a Canadá antes de que se lograra su extinción (aparente) por cuarentena rabiosa y falta de casos. El virus del MERS, en cambio, depende de un animal vector: el dromedario, infrecuente fuera de la Península Arábiga. Definitivamente, no es un vector íntimo de la casa del porteño de a pie, como sí lo son esos mosquitos Aedes aegyptii que nos recolonizaron en los ’90 y que transmiten el dengue (también el zika, el chikungunia y la fiebre amarilla, cuando están en el ambiente).

Pero en el caso de los resfríos a coronavirus, cuyo vector preferencial somos los humanos, la vacuna podría tener un techo técnico muy bajo si la respuesta de anticuerpos fuera demasiado floja en calidad y duración.

Si fuera el caso, para que la Humanidad pueda recuperar su vida social y económica previa a la pandemia, cuando podíamos incurrir en lujos como el subte o trabajar, probablemente necesitaríamos no una sino una batería de vacunas. Tal vez un cóctel, como la MMR o “la triple viral”, pero –y sería la primera vez- dirigido a una única especie.

Por el momento no hay ninguna vacuna, y para lograr alguna la FDA y el NIH no sólo aceleran los procedimientos sino que inyectan plata fiscal estadounidense en firmas privadas: tras una fase I promisoria (no hubo efectos tóxicos), Moderna recibió U$ 483 millones. AstraZeneca, mucho más: U$ 1200 millones. Lo dicho, “la mano de Dios”.

Planta de Moderna en Boston: ya está produciendo vacunas en masa para la inminente fase 3

El presidente Trump, negacionista y el mayor responsable sin duda de que EEUU siga al frente de la casuística mundial de muertos por Covid, hoy se muestra generoso con la plata fiscal para apagar ese fuego que nunca dejó de apantallar. Si la FDA licencia alguna vacuna antes de las elecciones, dirá que esa fórmula fue obra suya. Hasta un presidente honesto haría lo mismo.

La novedad de Moderna es conceptual: la suya sería la primera vacuna de la historia hecha no con virus muertos, atenuados, recombinantes, o con fracciones virales (ya se trate de la cápsula entera, o sólo de alguna o varias proteínas de la misma). Lo que propone Moderna es una secuencia fragmentaria, codificante pero no infectiva, del genoma viral.

Lo revolucionario de este abordaje es que a uno no le inyectan antígenos virales, sino las instrucciones para que uno fabrique en sus tejidos tales antígenos virales. Lo que no es lo mismo que una partícula viral salvaje, cruda y entera, con las instrucciones completas para fabricar todo el virus, pero el sistema inmune no se entera de la diferencia. Consecuentemente, esos antígenos deberían desatar una respuesta tanto humoral, de anticuerpos, como celular, de linfocitos. De modo que si lo de Moderna anda bien, uno recibe los planos y se autovacuna.

Si esta idea, la secuencia genética y la dosis de ARN viral elegidas (100 microgramos) muestran efectividad, Moderna tratará de fabricar 500 millones de ampollas/año, e incluso habló de 1000 millones.

El presidente Donald Trump hoy está apostando plata del tesoro estadounidense a cinco caballos: la vacuna de Oxford-AstraZeneca, la de Moderna, y tres más: Johnson & Johnson, Merck y Pfizer. Entre todos estos gigantes farmacológicos, Moderna no sólo es es la única empresa que trata de transformar en vacuna el llamado “ARN mensajero” viral, sino también la única firma chiquita y emergente. Si el tiro le sale bien, dejará de ser ambas cosas.

China también hace apuestas múltiples: su caballo más fuerte es una vacuna desarrollada por el Ejército Popular de Liberación. Según The Lancet esta vacuna cruzó exitosamente una fase 1 con 108 voluntarios sanos, está por terminar una fase II con 508 y se preve una fase III multitudinaria.

La base de la fórmula es un adenovirus inofensivo modificado para expresar la proteína “S” o “Spike” del SARS CoV-2, una especie de gancho molecular de abordaje con el que se pega a la célula que trata de invadir con su genoma.

Hay 141 fórmulas en competencia para liquidar o al menos controlar este virus nuevo, incluida una propuesta argentina, liderada por el equipo de la Dra. Juliana Cassataro del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) de la que informamos aquí.

Equipo de la Universidad Nacional de San Martín, único intento en Latinoamérica de desarrollo de una vacuna anti SARS CoV-2

Así como somos el único país latinoamericano que desarrolló ya 4 tests de anticuerpos y genéticos en esta emergencia, el trabajo de Cassataro es único en la región, y también el único basado en cepas virales de la región. Y aunque a fecha de hoy haya 141 vacunas en desarrollo en el mundo y la propuesta argentina esté en estudios preclínicos, tecnológicamente la nuestra es bastante sensata.

La vacuna de la UNSAM tunciona con antígenos, es decir proteínas del SARS CoV-2, algunos aislados aquí, otros ya patentados, y al no ser atenuada o codificante tiene riesgo infectivo cero. Esto no significa que carezca de riesgo inmunológico.

Si hay algo que aprendimos de mala manera con este virus es que, sin mediar vacuna alguna, muchos infectados hacen reacción autoinmune masiva, la llamada “tormenta de citoquinas”, en la que literalmente destruyen sus propios pulmones y/o sus riñones. Tras un evento inmune de estos, incluso los que se salvan pueden quedar con insuficiencia respiratoria o renal para el resto de la zafra.

Cassataro sabe esto, pero apuesta a que cuando trasponga las fases clínicas (con humanos), la vacuna argentina resulte atractiva porque la fabricación a gran escala y la distribución podrían ser más simples que con fórmulas a ARN, o a virus atenuados o recombinantes.

A fecha de hoy, el conteo del “Vaccine Tracker” del New York Times es el siguiente:

  • 125 vacunas en fase preclínica (estudios con cultivos celulares o modelos animales),
  • 7 en fase 1 (estudio sobre pocos humanos de toxicidad y de dosaje),
  • 7 en fase 2 (estudio comparativo de toxicidad y efectividad en “doble ciego”, con un grupo vacunado y otro con placebo, muchos voluntarios),
  • 2 fórmulas en fase 3 (estudios de eficacia en gran escala), y
  • licenciamientos, todavía ninguno.

Las 2 competidoras que están a punto de iniciar una fase 3 son Oxford-AstraZeneca y un llamativo intento de emplear la vetusta vacuna BCG antituberculosis como adyuvante inmunitario inespecífico contra el SARS CoV-2. Parece una idea loca pero tiene antecedentes: en los ’90, se intentó usar la BCG como adyuvante de vacunas contra un cáncer particularmente bravo, el melanoma.

Estas intentonas no tuvieron éxito, pero la idea es persistente: la BCG, con su imitación molecular del bacilo de la tuberculosis, provoca pasiones incendiarias en el sistema inmune humano, tal como una camiseta de River (incluso sin un hincha adentro) las causaría en una tribuna de La Bombonera (bueno, cuando vuelva el fútbol).

Esta idea de movilizar a nuestra barra brava interior de manera inespecífica, y de paso reventar al SARS CoV-2 porque no se fugó a tiempo, la lidera una ONG australiana (Murdoch Children’s Research Institute) y la Universidad de Melbourne. Sí, ése Murdoch, Rupert, el dueño de Fox News, The Sun y The Times. Lo que se ignora es si “La Doce” destruyendo la cancha y alrededores puede evitar que Pratto haga goles en “el field”. Dicho en favor de la propuesta argentina, menos financiada pero más específica: ¿Para qué existen los volantes y los defensores?

La vacuna de Moderna que disparó esta nota está en fase 2, y detrás corren una fórmula de Pfizer (aliada con la alemana BioNtech y la china Fosun Pharma), y 2 compañías chinas de distinto enfoque técnico, pero manejadas por la farmacológica nacional Sinopharm.

Vacunas de Sinovac: sería raro que terminen el año sin entrar en fase 3, y además en Brasil

Los chinos en general hacen fases 1 gigantes y a doble ciego, lo que ha pasado a llamarse fase 1/2. Se descuenta el progreso rápido a fase 3 para Septiembre: en China no hace falta un “Warp Speed” de Xi-Jinping: es tácito y permanente, y sobran ganas de ganarle a EEUU, y también voluntarios militares y/o médicos. Esto permite prever fases 3 multitudinarias, quizás como en épocas de Jonas Salk en EEUU.

También en fase 1/2 pero algo a la zaga corren otros dos laboratorios chinos (SinoVac y CanSino) e Inovio Pharmaceuticals, un grupo yanqui liderado por la Universidad de Pennsylvania que tiene otra novedad conceptual algo parecida a la de Moderna: una vacuna a ADN, en lugar de a ARN. Sinovac hará su fase 3 en Brasil, aprovechando que el SARS CoV-2 allí, lejos de evaporarse solo, prospera bajo protección presidencial.

Las grandes novedades son, en suma, el ARN, el ADN y los chinos.

Atrás seguimos una larga lista de deseosos, trabajando a lo perro y todavía en estudios preclínicos. Sería un error minimizar las posibilidades de la UNSAM, aunque esté trabajando con un fondo oficial de U$ 100.000, que en EEUU o China no pagarían ni los gastos de luz. Nuestros 3 premios Nobel en ciencias biomédicas no han sido en vano: construyeron recursos humanos muy fuertes en el estado: el CONICET, el ANLIS Malbrán, el Instituto Leloir y universidades relativamente  nuevas como la UNSAM y la UNQUI. Por algo, en materia de sistemas de diagnóstico, Argentina está pasando el trapo.

Ojalá que dentro de un año y medio, con quizás 4 o 5 vacunas licenciadas, aunque sean mediocres o tengan efectos muy imprevistos, podamos decir, remedando a Winston Churchill, pasada la Batalla de Inglaterra, en 1941: “Nunca antes en el campo de la infectología humana tantos debieron tanto a tan pocos” (y siga una lista de investigadores).

Pasa que no van a ser pocos y quizás haya algún nombre argento. Fuera de ello, dicho con optimismo, qué ganas de estar en 2023 o 2024, y con mejores armas. Como suele finalizar Abel Fernández, el dueño de este portal, “el que viva lo verá”.

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